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Chemie und Pharmakologie der chemischen Wechselwirkung von Stickstoffmonoxid mit Sulfid in roten Blutkörperchen

Durch die Untersuchung der chemischen Wechselwirkung von Stickstoffmonoxid und Sulfid unter physiologischen Bedingungen haben wir entdeckt, dass zwischen Stickstoffmonoxid und Sulfid chemische Reaktionen stattfinden, die zur Bildung von Polysulfid- und S-N-Hybridspezies führen, einschließlich SSNO- (ein NO- und Persulfid-Donator) und SulfiNO (Nitroxyl- und NO-Donator). Diese Verbindungen induzieren eine Vasodilatation und modulieren die kardiale Kontraktilität sowohl ex vivo als auch in vivo. Interessanterweise fanden wir heraus, dass rote Blutkörperchen eine zentrale Rolle im systemischen Sulfidstoffwechsel spielen: Rote Blutkörperchen produzieren Sulfid und Polysulfid und setzen diese in einer durch Methämoglobin katalysierten Reaktion übermäßig frei. Dabei reduziert Sulfid Methämoglobin wieder zu Desoxy/Oxyhämoglobin, was darauf hindeutet, dass der Sulfid-Stoffwechselweg in den roten Blutkörperchen dazu beitragen kann, Hämoglobin in seiner reduzierten sauerstoffbindenden Form zu halten.

Die Rolle von Stickstoffmonoxid-Synthasen in den roten Blutkörperchen für die Nitrit-Homöostase im Blutkreislauf und die systemische Hämodynamik

Experimente im Rahmen der Knochenmarkstransplantationen bei chimären Mäusen geben deutliche Hinweise darauf, dass eNOS im Blut zu den systemisch zirkulierenden Nitritspiegeln, der Blutdruckregulierung und der Kardioprotektion beiträgt.

L-Arginin/Stickstoffmonoxid-Signalübertragung bei der Regulierung der Funktion und Dysfunktion der roten Blutkörperchen

Im Rahmen unserer Forschung stellten wir fest, dass rote Blutkörperchen den gesamten Arginase1 (Arg1)/eNOS/lösliche Guanylatzyklase (sGC)-Signalweg und auch der nachgeschalteten Signalwege tragen. Überraschenderweise fanden wir auch heraus, dass eNOS in roten Blutkörperchen unter normoxischen Bedingungen NO produziert. Die pathophysiologische Rolle des L-Arginin/NO-Signalwegs in roten Blutkörperchen für die Funktion und Dysfunktion der roten Blutkörperchen ist noch nicht abschließend geklärt.

Wir entdeckten, dass die Stickstoffmonoxid-Signalübertragung nicht die Verformbarkeit der Erythrozyten an sich reguliert, sondern die Erythrozyten vor oxidativen Schäden schützt. Unsere weiteren Untersuchungen konzentrierten sich dann auf die Frage, ob die L-Arg/NO-Signalübertragung in den roten Blutkörperchen die ATP-Freisetzung aus den roten Blutkörperchen regulieren kann. Dabei kamen wir zu dem Ergebnis, dass sie sowohl cGMP als auch cAMP unabhängig ist.

Derzeit analysieren wir die Auswirkungen einer für rote Blutkörperchen spezifischen genetischen Deletion von Arg1, eNOS und sGC in vivo in Mäusen, welche mit der loxP/Cre-Technologie generiert wurden, auf den L-Arginin-Stoffwechsel und die funktionellen Eigenschaften der roten Blutkörperchen, einschließlich der mechanischen Eigenschaften, der Freisetzung der NO-Bioaktivität und der gefäßerweiternden und kardioprotektiven Aktivität ex vivo.

Stickstoffmonoxid als zentraler Akteur der zellulären und systemischen Redoxphysiologie

Stickstoffmonoxid übernimmt eine komplexe Aufgabe in der Redoxphysiologie, indem es als Signalmolekül fungiert, posttranslationale Modifikationen an Cysteinen induziert und an der Regulierung des Redoxzustandes beteiligt ist. In meinem Labor haben wir herausgefunden, dass das von der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase produzierte NO in einem Modell des systemischen oxidativen Stresses, der durch das Fehlen des Transkriptionsfaktors Nrf2 ausgelöst wird, hochreguliert wird und dadurch die Endothelfunktion vollständig erhält und das Herz nach einem akuten Myokardinfarkt vor ischämischen Schäden schützt.