Hierfür wurden aus Gewebe von über 120 Patientenproben verschiedene Vorläuferläsionen mikrodisseziert und anhand ihrer Mutations- und DNA-Methylierungsmuster, ihrer Genexpression und ihrer Histologie mit verschiedenen normalen Zelltypen des Pankreas verglichen. Dabei konnten die Forscher:innen zeigen, dass sich die epigenetische Regulation in den verschiedenen Läsionstypen stark unterscheidet. Insbesondere spezielle Glykoproteine, Muzine, die die Gangsysteme des Pankreas vor dem Abbau durch die sezernierten Verdauungsenzyme schützen, waren unterschiedlich reguliert.
Genetische Instabilität führt zu einem höheren Risiko, dass sich aus der Vorläuferversion schneller ein aggressiver Tumor entwickelt. Ein größerer Anteil an Vermehrungen oder Fehlen von DNA-Abschnitten (Amplifikationen und Deletionen) im Genom untermauert also den genetisch instabileren Phänotyp von zystischen Vorläuferläsionen (sog. IPMN) mit intestinaler Differenzierung.
Die am häufigsten zu Pankreaskrebs führende Vorläuferläsion (sog. PanIN) kann bisher nur anhand ihrer kleineren Größe von IPMN mit gastraler Differenzierung abgegrenzt werden. In ihrer Studie konnten die Forscher*nnen zeigen, dass auch die genomweiten DNA Methylierungsmuster der beiden Läsionstypen keine Unterschiede aufweisen. Allerdings wurde mit MUCL3 erstmals ein potentieller differentieller Marker zur Bestimmung von gastralen IPMNs identifiziert. Das Membranprotein weist sowohl eine unterschiedliche DNA Methylierung im Promotorbereich des Genes als auch eine deutlich stärkere Expression in gastralen IPMN als in PanIN auf.
Das Forscherteam nutzte den „molekularen Fußabdruck“ der DNA Methylierung, einer chemischen Modifikation der DNA, die eine Zelltyp-spezifische Verteilung aufweist, um Hypothesen über den unterschiedlichen Ursprungszelltyp der Vorläuferläsionen aufzustellen. Während das Methylierungsmuster von PanIN und gastralen IPMN Läsionen dem von normalen duktalen Zellen (Zellen des pankreatischen Gangsystems) ähnelt, könnte der intestinale Typ von einer seltenen Subpopulation des Gangsystems abstammen. Auch die differentiellen Expressionsdaten unterstützen diese Hypothese.
Insgesamt trägt die Studie mit ihren multiplen molekularen Datensätzen dieser wichtigen Vorläuferläsionen einer großen Patientenkohorte zu einem besseren Verständnis der Tumorentstehung des PDAC bei. Die Daten lassen auf ein unterschiedliches malignes Potential der einzelnen Vorläuferläsionen schließen, welches neue Ansätze zur Früherkennung dieser extrem bösartigen Tumorerkrankung eröffnet.
Sven-Thorsten Liffers, Laura Godfrey, Lisa Frohn, Lena Haeberle, Rita Vesce, Wolfgang Goering, Nickolas Stoecklein, Wolfram-Trudo Knoefel, Guenter Klöppel, Andreas Trumpp, Jens T. Siveke, Irene Esposito (corr. Author), Molecular heterogeneity and commonalities in pancreatic cancer precursors with gastric and intestinal phenotype (), http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326550
